活性氧 (ROS)是细胞内进行有氧代谢产生的单电子还原产物，作为胞内重要的信号分子发挥重要功能。癌症中ROS水平升高被认为是癌症的标志之一，并与癌症的发生发展密切相关。其中，线粒体对细胞 ROS (mROS) 的贡献最大。在线粒体呼吸过程中，由线粒体电子传递链 (ETC) 将电子从三羧酸 (TCA) 循环转移到末端电子受体 O2，从 ETC泄漏的电子与 O2反应生成 O2−，ETC 失调会导致 mROS 的产生增加。然而，调控 ETC 基因转录以驱动 mROS 产生和癌细胞生长的表观遗传机制仍有待充分表征。

2024年1月3日，刘文教授研究团队与吴振教授研究团队于PNAS在线发表题为“Targeting the PHF8/YY1 Axis Suppresses Cancer Cell Growth Through Modulation of ROS”的研究成果。该研究阐述了PHF8作为转录共抑制因子，通过直接去甲基化非组蛋白底物YY1抑制大量 ETC 基因，从而驱动 ROS 产生和癌细胞生长。基于该分子机制，研究团队进一步筛选获得特异性靶向PHF8酶活性的小分子抑制剂iPHF8。iPHF8能显著地抑制包括结直肠癌和肺癌在内的肿瘤生长。该研究为以PHF8为靶点的抗肿瘤药物开发提供了新思路，为治疗结肠癌、肺癌等癌症提供了一种有前景的策略。这是继刘文教授团队在发现PHF8去甲基化组蛋白H4K20me1激活细胞周期相关基因促进细胞周期进程之后（Nature，2010），在去甲基化酶PHF8的底物鉴定及促癌机制研究方面的又一个重要的发现。

作者首先通过质谱和ChIP-seq发现PHF8和转录因子YY1相互作用，并在染色质上共定位于基因启动子处（尤其是ETC基因）。进一步研究发现PHF8去甲基化YY1并调控其DNA结合能力以及对PHF8/YY1共结合的ETC基因（PY-ETC）发挥转录抑制作用，促进线粒体ROS产生，从而驱动肿瘤细胞生长。这一调控机制被证实在结肠癌、肺癌等多种癌症中具有临床意义。此外，作者通过筛选发现了一个选择性高、活性强的PHF8抑制剂iPHF8。iPHF8能有效抑制结肠癌和肺癌中PHF8介导的YY1去甲基化、调控PY-ETC基因转录、抑制线粒体ROS产生和肿瘤生长。

模式图：PHF8介导的YY1 K258去甲基化在ETC基因转录调控、mROS产生和肿瘤细胞生长中的作用机制和靶向干预研究

该研究揭示了PHF8介导的YY1去甲基化参与ETC转录调控的关键表观遗传机制，证实PHF8是极具潜力的癌症治疗靶点。所发现的iPHF8小分子为进一步的药物研发提供了方向。

刘文教授和吴振教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由吴晓男副教授，博士研究生李佳媛、何琪、李博群共同完成，博士后何耀辉和丁建成等参与了该工作，该工作还得到了高祥副教授的大力支持。

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2219352120

（药学院）